Neselo

Hormontherapie bei Prostatakrebs

Chefredakteur Marc B. Garnick, MD, * beschreibt die Optionen und Kontroversen

* Disclosure - Dr. Garnick ist derzeit als Berater für SpecialtyEuropeanPharma, die Entwicklung abarelix in Europa dienen.

Androgene, die Familie der männlichen Sexualhormone, Testosteron, Funktion als Treibstoff für Wachstum beinhaltet - eine Qualität, die ihre zentrale Rolle sowohl in der normalen Entwicklung und Prostatakrebs erklärt. Im heranwachsenden Jungen, Androgene nicht nur auslösen, sexuelle Entwicklung, sondern tragen auch zu einer tieferen Stimme, einem Bart und erhöht die Muskelkraft und Knochenmasse. Wenn Prostatakrebs entwickelt, jedoch trägt dies Androgen Kraftstoff zu Tumorwachstum und Progression.

Etwa 90% bis 95% von Androgenen in den Hoden produziert, während ein weiterer 5% bis 10% von den Nebennieren produziert. Androgen-Deprivation Therapie, besser bekannt als Hormon-Therapie bekannt ist, ist eine der mächtigsten Waffen im Kampf gegen Prostata-Krebs, weil es die Kraftstoffversorgung, die Fütterung maligne Wachstum wird deutlich reduziert. Hormontherapien jetzt Ziel die Produktion von Testosteron in den Hoden oder die Aktivität der Androgen im Körper.

Zunächst in den 1940er Jahren entwickelt, basierend auf den Studien von Dr. Charles Huggins und andere Forscher an der Universität von Chicago, produziert solche dramatischen ersten Ergebnisse, dass die Ermittler dachten, sie hätten einen Weg, um Prostatakrebs zu heilen gefunden Hormontherapie. Leider zeigte später, klinischen Langzeitstudien, was wir wissen jetzt der Fall zu sein: Schließlich Prostatakrebs wird Androgen-Entzugstherapie und beständig fortschreitet.

Wir wissen noch nicht, warum Männer mit Prostata-Krebs zu entwickeln Androgen-Resistenz, aber eine führende Theorie ist, dass Prostata-Tumoren enthalten verschiedene Arten von Zellen, von denen einige zur Hormonbehandlung resistent sind. Schließlich sind diese resistenten Prostatakrebs-Zellen vermehren und die Krankheit fort. Aber selbst wenn es nicht Prostatakrebs zu heilen, Hormon-Therapie kann es in der Bucht seit Jahren halten. In der Tat, einer meiner Patienten hat nun auf irgendeine Art von Hormon-Therapie für fast 16 Jahre gewesen.

Sobald nur als Behandlung bei metastasierendem Prostatakrebs vorbehalten, Hormon-Therapie jetzt auch in einer Vielzahl von anderen Möglichkeiten genutzt. Und Medikamente Optionen - sowohl in Bezug auf die Zahl der Medikamente zur Verfügung, und Entscheidungen über den Zeitpunkt und die Dauer der Therapie - haben sich weiterentwickelt und verbessert.

Dieser Artikel dient als Basisgrundierung über Hormontherapie bei Prostatakrebs. Es erklärt, wenn eine Hormontherapie überlegen, was Ihre Möglichkeiten sind in Bezug auf Drogen oder Kombinationen von Medikamenten, und was sollte man über die Nebenwirkungen kennen. Schließlich untersucht er mehrere Kontroversen derzeit von medizinischen Experten diskutiert wird, und wo ich stehe zu diesen Themen. Zukünftige Artikel in Perspectives wird in einige dieser Fragen im Detail zu vertiefen. (Wenn Sie möchten, sich mehr auf eigene Faust zu lernen, siehe "Geschichte und Übersichten der Hormon-Therapie.")

Geschichte und Übersichten der Hormontherapie

Garnick MB. Hormontherapie in der Geschäftsführung der Prostatakrebs: Von Huggins bis zur Gegenwart Urology 1997; 49:5-15.. PMID: 9123737.

Sharifi N, Gulley JL, Dahut WL. Androgendeprivationstherapie für Prostatakrebs Blatt der European Medical Association 2005;. 294:238-44. PMID: 16014598.

Wenn zur Hormontherapie betrachten

Hormon-Therapie ist eine Behandlungsmöglichkeit für Männer mit Prostatakrebs in einer der folgenden Situationen:

  • wenn Krebs über die Prostata hinaus metastasiert

  • Wenn Krebs auf die Prostata beschränkt, sondern Hormontherapie verwendet wird, um die Wirksamkeit der Strahlentherapie verstärken oder um die Größe eines Tumors vor der Brachytherapie Schrumpf

  • wenn PSA beginnt irgendwann nach der ersten Behandlung mit Operation oder Strahlentherapie zu steigen, was den Krebs kann wieder aufgetreten sind.

Nicht alle Ärzte sind der Meinung, wenn eine Hormontherapie, oder wie man es verwalten zu verwenden. Tatsächlich ist dies ein Bereich, der einen Arzt benötigt, um so viel Kunst wie Wissenschaft in der klinischen Praxis auszuüben. Sie sollten sich auch bewusst sein, dass Nebenwirkungen kann entmutigend sein, obwohl die meisten Menschen vertragen die Behandlung recht gut. Wir werden innovative Möglichkeiten, um mit dieser Nebenwirkungen in Zukunft Fragen der Perspektiven befassen diskutieren. Denn jetzt, bewusst sein (siehe "Nebenwirkungen der Hormonbehandlung").

Nebenwirkungen der Hormontherapie

Gemeinsam

  • Hitzewallungen, die mit der Zeit nachlassen kann

  • verminderte Libido

  • erektiler Dysfunktion

  • Gynäkomastie (Brustvergrößerung und Zärtlichkeit, tritt nur bei bestimmten Arten von Hormon-Therapie)

  • Osteoporose (Knochenabbau Knochenbrüchen führen kann, sondern nur mit langfristigen Nutzung)

  • Gewichtszunahme, Verlust von Muskelmasse

  • Müdigkeit, Anämie

  • Veränderungen des Blut Cholesterin und Blutzuckermessungen

Ungewöhnlich

  • Depression, Verlust der geistigen "Schärfe"

  • Anomalien der Leber und Leberfunktionstestergebnisse

Selten

  • Schmerzen und Gelenkschmerzen

  • Veränderungen in der Herz elektrische Signale

Systemische Therapie bei metastasierendem Krankheits

Die häufigste Verwendung von Hormon-Therapie ist heute, Männer, deren Prostata-Krebs auf andere Teile des Körpers Metastasen zu behandeln. Wenn Prostatakrebszellen Flucht der Prostata, erste wandern sie umgebenden Strukturen, wie den Samenblasen und Lymphknoten, später in die Knochen oder selten auf andere Weichteile.

Die Hormontherapie wird als palliative Behandlung empfohlen, um die Symptome wie Knochenschmerzen zu lindern. Und während Hormontherapie ist kein Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Prostatakrebs nicht vollständig zu beseitigen, ist es oft verlängert das Leben für viele Jahre. Durch Reduktion der Testosteronspiegel kann Hormontherapie ein Prostatatumor und seine Metastasen schrumpfen und langsam weiteres Fortschreiten der Krebs so lange, dass manchmal ein Mensch mit dieser Krankheit stirbt etwas anderes als Prostatakrebs.

Traditionell glaubten die Ärzte, dass es am besten zur Hormontherapie sobald metastasierendem Prostatakrebs entdeckt wird, verschreiben und riet Patienten zur Hormontherapie für den Rest ihres Lebens weiter. Obwohl diese Strategie verlängert das Leben von vielen Menschen Sorgen über Quality-of-Life-Fragen löste eine Reihe von Studien, in denen Forscher versuchten zu bestimmen, ob Männer mit Metastasen nachweisbar war, die nur in Lymphknoten oder Knochen-Scans - war aber noch nicht Symptome verursachen - könnte Hormontherapie verzögern. Zum Beispiel, wenn ein Mann hatte nur ein oder zwei Knochenläsionen, aber keine Schmerzen und keine Gefahr für das Rückenmark, war es vorteilhaft, zu warten, bis er tatsächlich erlebt Schmerzen von Krebs vor Beginn der Behandlung?

Die meisten Studien, die in dieser Frage ausgesehen haben jedoch festgestellt, dass ab Hormon-Therapie frühzeitig, gleich nach Entdeckung von Metastasen, erzielt bessere Ergebnisse, auch bei Männern, deren Erkrankung nur auf die Lymphknoten ausgebreitet. For example, one small but often-cited study, published in 1999 in the New England Journal of Medicine, found that 77% of men who had prostate cancer with lymph node metastases and chose to undergo hormone therapy were still alive and had no recurrent disease roughly seven years later, as compared with only 18% of men who decided to forgo hormone treatment until the cancer spread to bones or lungs. A more recent analysis by the same group of researchers found that these trends held up over time (see Table 4).

Table 4: survival benefits of early treatment

An analysis of 98 men with prostate cancer that had spread to the lymph nodes, who were randomly assigned to receive immediate hormone therapy or to forgo it until the disease spread further to bones or lungs, found that early treatment saved lives.

Todesfälle durch Prostatakrebs

Immediate treatment group (47 men total)

Delayed treatment group (51 men total)

Deaths within 5 years

2 (4% of total)

12 (24% der Gesamtzahl)

Todesfälle innerhalb von 10 Jahren

6 (13% der Gesamtzahl)

21 (41% der Gesamtzahl)

Andere Studien haben gezeigt, dass ausgehend Hormontherapie frühzeitig erhöht die Überlebenszeiten, Verspätungen Krebsprogression, und führt zu einer besseren Lebensqualität. Allerdings in einer Bewertung von vier Studien mit 2.167 Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs, der Cochrane Collaboration (eine renommierte internationale Organisation für ihre unabhängige Analyse bekannt) abgeschlossen, dass eine frühe Hormontherapie hatte nur eine kleine Gesamtüberlebensvorteil gegenüber latenten Behandlung angeboten und darauf hingewiesen, dass mehr Forschung zu diesem Thema getan werden muss.

Obwohl Debatte über dieses Thema weiterhin in den meisten Fällen rate ich meinen Patienten mit Metastasen zur Hormonbehandlung früh beginnen. Dies ist besonders wichtig für jemanden mit Wirbelsäulenmetastasen, weil eine Knochenfraktur oder Verlängerung der Krebs in das Rückenmark Bereich könnte zu einer Beeinträchtigung der Beweglichkeit und sogar Lähmung führt. Glücklicherweise ist dies ein seltenes Ereignis. (Weitere Informationen über die Forschung in diesem Bereich finden Sie unter "Hormontherapie:. Sofortige gegenüber verzögert")

Hormontherapie: sofort gegenüber verzögert

Prostatakrebs-Arbeitsgruppe Nachwuchsgruppen Medical Research Council. Sofortige Versus Latente Behandlung für Prostatakrebs Erweiterte British Journal of Urology 1997;. 79:235-46. PMID: 9052476.

Spielerisch EM, Manola J, Sarosdy M, et al. Sofortige Hormontherapie Verglichen mit Beobachtung nach radikaler Prostatektomie und Becken-Lymphadenektomie in Männer mit Node-Positive Prostatakrebs New England Journal of Medicine 1999;. 341:1781-8. PMID: 10588962.

Spielerisch EM, Manola J, Yao J, et al. Sofortige Versus Latente Androgendeprivation Behandlung bei Patienten mit Node-Positive Prostatakrebs nach Radikale Prostatektomie und Becken-Lymphadenektomie Lancet Oncology 2006;. 7:472-9. PMID: 16750497.

Nair B, Wilt T, MacDonald R, Rutks I. Frühe Versus Latente Androgen-Unterdrückung in der Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs Cochrane Database of Systematic Reviews 2002;. CD003506. PMID: 11869665.

Neoadjuvante und adjuvante Hormontherapie für Frühphasen oder regional fortgeschrittener Erkrankung

Hormontherapie ist manchmal in Verbindung mit einem endgültigen Behandlung von Prostatakrebs, wie Strahlungstherapie gegeben, um Gesundheitsergebnisse zu verbessern. Wenn Hormon-Therapie wird im Vorfeld einer Primärbehandlung gegeben, ist es als neoadjuvante Therapie bekannt, wenn es während oder nach einer Primärbehandlung gegeben ist, wird es als adjuvante Therapie bekannt.

Tabelle 5: Steigerung der Wirksamkeit der Strahlentherapie

Eine randomisierte kontrollierte Studie mit 206 Männern mit frühem Prostatakrebs untersucht, ob das Hinzufügen von sechs Monaten nach Hormontherapie zu externen Strahlentherapie Behandlung würde sowohl das Gesamtüberleben und die krankheitsfreie Überlebensrate (was bedeutet, dass die Männer nicht einen Rückfall erleiden) zu steigern. Die Ergebnisse sind unten angegeben. Die gleiche Arbeitsgruppe gefunden, in einer früheren Studie, dass die Zugabe von Hormon-Therapie war der meisten Nutzen für die Männer, die bei moderatem oder hohem Risiko betrachtet wurden, basierend auf ihrer klinischen Profil.

Fünf-Jahres-Follow-up

Strahlenbehandlung allein

Bestrahlung und Hormontherapie

Prozentualer Anteil der Männer, die überlebt

Prozentualer Anteil der Männer, die einen Rückfall zu vermeiden

In Kombination mit Strahlentherapie. Eine Reihe von Studien haben gezeigt, dass Männer mit frühen Stadien von Prostatakrebs eher gehärtet, wenn Hormontherapie wird in Verbindung mit einer Strahlentherapie verabreicht werden (siehe Tabelle 5 für die Ergebnisse einer Studie). Selbst wenn die Krankheit fortgeschritten ist regional, was bedeutet, dass es, um Gewebe der Prostata unmittelbar umgebenden fortgeschritten ist, reduziert die neoadjuvante Hormontherapie Risiko der Progression und Rückfall (siehe "Beweis für die Kombination von Hormontherapie und Strahlentherapie").

Der Nachweis für die Kombination von Hormontherapie und Bestrahlung

Bolla M, Collette L, Blank L, et al. Langzeitergebnisse mit Sofort-Androgen-Unterdrückung und externe Bestrahlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs (eine EORTC-Studie): Eine randomisierte Phase-III-Studie Lancet 2002; 360:103-6.. PMID: 12126818.

Bolla M, D Gonzalez, Warde P, et al. Verbesserte Lebenszeit bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostata-Krebs mit Strahlentherapie und Goserelin New England Journal of Medicine 1997 behandelt;. 337:295-300. PMID: 9233866.

D'Amico AV, Schultz D, Loffredo M, et al. Biochemische Ergebnis nach externen Strahlentherapie mit oder ohne Androgenausgleichtherapie für klinisch lokalisierten Prostatakrebs Blatt der European Medical Association 2000;. 284:1280-3. PMID: 10979115.

D'Amico AV, Manola J, Loffredo M, et al. Sechs-Monats-Plus-Androgen Unterdrückung Strahlentherapie versus Strahlentherapie allein für Patienten mit klinisch lokalisiertem Prostatakrebs: Eine randomisierte kontrollierte Studie Blatt der European Medical Association 2004; 292:821-7.. PMID: 15315996.

Denham JW, Steigler A, Lamm DS, et al. Short-Term Androgen-Entzug und Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs: Ergebnisse aus der Trans-Tasman Radiation Oncology Group 96.01 Randomisierte kontrollierte Studie Lancet Oncology 2005; 6:841-50.. PMID: 16257791.

Nesslinger NJ, Sahota RA, Stein B, et al. Standard-Behandlungen induzieren Antigen-spezifische Immunantworten in Prostate Cancer Clinical Cancer Research 2007;. 13:1493-502. PMID: 17332294.

Zietman AL, Nakfoor BM, Prinz EA, Gerweck LE.. Die Wirkung von Androgen-Entzug und Strahlentherapie auf einer Androgen-Sensitive Murine Tumor: Eine In-vitro-und In-vivo-Studie Die Cancer Journal von Scientific Europäischen 1997; 3:31-6. PMID: 9072305.

Obwohl wir nicht dieses Phänomen vollständig zu verstehen, Tierstudien deuten darauf hin, dass eine Dosis der Strahlung ist effektiver bei der Abtötung von Krebszellen, wenn in der Einstellung der Androgen Deprivation gegeben. Eine führende Theorie darüber, warum dies der Fall ist, dass die Kombination von Strahlentherapie und Hormontherapie irgendwie aktiviert das Immunsystem, so dass die Zellen des Immunsystems angreifen und töten Krebszellen.

Hormontherapie kann auch für zwischen drei bis sechs Monate vor der Brachytherapie verwendet werden, wenn Prostata eines Mannes ist groß, in der Regel größer als 50 Gramm definiert. In dieser Situation wird neoadjuvante Hormontherapie verwendet werden, um die Prostata zu schrumpfen, um eine bessere Implantation von radioaktiven Seeds zu ermöglichen, so dass der rechte Strahlendosis verabreicht werden.

In Kombination mit einer radikalen Prostatektomie. Die Ergebnisse der Kombination von Hormon-Therapie und Chirurgie sind gemischt. Auf der einen Seite ist eine neoadjuvante Hormontherapie bei "down-staging" die Krankheit vor der Operation durch Schrumpfen der Primärtumor und die Beseitigung der Mikrometastasen wirksam. Kurzzeitstudien waren ermutigend und zeigen, dass eine neoadjuvante Hormontherapie reduziert das Risiko zu finden, eine positive Marge in der entfernten Gewebes. Auf der anderen Seite, Langzeit-Studien zeigen, dass eine neoadjuvante Hormontherapie nicht Zeit, um biochemische Rezidiv erweitern oder verbessern Überleben. (Beispiele von Studien finden Sie unter "Nachweis über Hormontherapie und Prostatektomie").

Der Nachweis über Hormontherapie und Prostatektomie

Gleave ME, La Bianca S, Goldenberg SL. Eine neoadjuvante Hormontherapie vor radikaler Prostatektomie: Verheißungen und Fallstricke Prostatakrebs und Prostatakrankheiten 2000; 3:136-44.. PMID: 12497089.

Hurtado-Coll A, Goldenberg SL, Klotz L, Gleave ME. Die präoperative neoadjuvante Androgen-Entzugstherapie bei Prostatakrebs: Die kanadische Erfahrung Urology 2002; 60:45-51.. PMID: 12231047.

Kumar S, M Shelley, Harrison C, et al. Neo-Adjuvans und adjuvante Hormontherapie für lokalisierten und lokal fortgeschrittenen Prostatakrebs Cochrane Database of Systematic Reviews 2006;. CD006019. PMID: 17054269.

Soloway MS, Sharifi R, Wajsman Z, et al. Randomisierte prospektive Studie zum Vergleich Radikale Prostatektomie alleine gegen radikale Prostatektomie durch Androgen-Blockade in klinischen Stadium B2 Prostatakrebs vorangegangen.. LUPRON Depot neoadjuvante Prostate Cancer Study Journal of Urology 1995; 154:424-8. PMID: 7541859.

Nachbehandlung nach Rückfall

Hormontherapie kann auch als Zweit-oder "Bergung" Behandlung, wenn die PSA-Werte steigen nach der ersten Behandlung von Prostatakrebs verwendet werden, was der Krebs zurückgekehrt ist. Diese Situation, als biochemische Rezidiv bekannt ist, wurde ausführlich in Band 1, Nr. 2 von Perspektiven diskutiert, so dass wir hier nicht wiederholen. Die wichtigsten Punkte im Auge zu behalten ist, dass Hormon-Therapie wird meist als Salvage-Therapie eingesetzt, wenn PSA-Verdopplungszeit weniger als sechs Monate, die anzeigt, dass der Krebs ist aggressiv oder bereits Metastasen gebildet haben.

Optionen in der Hormontherapie

Testosteronspiegel im Körper können entweder chirurgisch oder mit Medikamenten verringert werden. Die chirurgische Kastration Option ist, durch das Entfernen der Hoden bei einem bilateralen Orchiektomie erreicht. Sobald die einzige Option ist es, da durch Medikamente, die den Testosteronspiegel durch eine Operation zu senken erreicht Mengen verdrängt worden.

Für Männer, normale Testosteronwerte reichen von 300 bis 1000 ng / dl. Die FDA verlangt, dass jede neue Droge in der Hormontherapie bei Prostatakrebs niedriger Testosteronspiegel um 50 ng / dl oder weniger verwendet. In meiner Praxis, ich in der Regel versuchen, den unteren Ebenen noch weiter, bis 20 ng / dl.

Orchiektomie

Da mehr als 90% von Androgenen in den Hoden produziert, bilaterale Orchiektomie reduziert Testosteronspiegel im Körper. Der Vorgang kann auf ambulanter Basis durchgeführt werden. Der Chirurg öffnet den Hodensack, und entfernt die Hoden, unter Erhaltung der Blutgefäße und Nerven dann. Wenn darüber, wie seine Genitalien wird nach der Operation aussehen ein Mann ist, ist es möglich, die Chirurgen Einsatz Kochsalzlösung Implantate in den Hodensack haben, die aussehen und sich anfühlen wie Hoden. Oft aber ist der Samenstrang noch vorhanden sowie einige umliegende Hoden Strukturen und verhindert somit das Auftreten eines "leeren Hodensack."

Obwohl die Bedienung ist relativ einfach, viele Männer finden es psychologisch verheerend für ihre Hoden zu verlieren - und allein aus diesem Grund entscheiden sich dagegen. Ein weiterer Faktor ist, dass, anders als Medikamente Optionen ist Orchiektomie permanent. Einige Männer weiterhin diese Option wählen, aber da bleibt es der effizienteste Weg, um den Testosteronspiegel zu senken, und es beseitigt die Ausgaben für Medikamente und mehrere Besuche für Monitor-ing Nebenwirkungen, die notwendig wären, um die gleichen Ergebnisse zu erzielen. Die Möglichkeit der Orchiektomie wird manchmal auch für ältere Menschen, die nicht ohne weiteres besuchen kann einen Arzt für eine eingespritzte Medikamente oder die nicht die kardiovaskulären Nebenwirkungen von Diethylstilbestrol (DES) riskieren kann empfohlen.

Abbildung 3: wie Hormon-Therapie wirkt sich auf die Androgen-Kaskade

Die männlichen Geschlechtshormone werden als Androgene bekannt. Das wohl bekannteste Hormon, das in dieser Familie ist Testosteron. Die meisten Androgene werden in den Hoden produziert.

Androgene Kraftstoff das Wachstum der Prostatazellen, einschließlich Prostata-Krebszellen. Hormontherapie - auch als Androgen-Entzugstherapie genannt - zielt darauf ab, schneiden Sie die Kraftstoffversorgung. Aber verschiedene Therapien arbeiten auf unterschiedliche Weise.

Wie Hormon-Therapie wirkt sich auf die Androgen-Kaskade

A. Der Hypothalamus löst Impulse von LHRH, der die Hypophyse, die Hormone FSH und LH frei signalisiert.

B. LH reist durch die Blutbahn. Wenn es die Hoden erreicht, bindet es an spezialisierten Zellen, das Testosteron in den Blutstrom sezernieren.

C. In der Prostata, wandelt das Enzym 5-alpha-Reduktase-Testosteron und andere Arten von Androgenen in Dihydrotestosteron (DHT), die das Wachstum der Prostatazellen stimuliert - und Kraftstoffe das Wachstum von Krebs, wenn es vorhanden ist.

Zentral wirkende Mittel

LHRH agonists flood the pituitary gland with messages to crank out LH. This causes a temporary surge of testosterone until receptors in the pituitary are overloaded. Then testosterone levels drop sharply.

The gnrh antagonist jams receptors in the pituitary gland so that it cannot respond to the pulses of LHRH sent by the hypothalamus. This prevents the LH signal from being sent — and no testosterone is made in the testicles.

DES inhibits secretion of LHRH from the hypothalamus.

Peripherally acting therapies

Orchiectomy removes the testicles, preventing testosterone production.

Anti-androgens block the interaction of DHT with the androgen receptor located in the prostate cancer cell. Stimulation of this receptor allows cells to grow. By blocking this stimulation, anti-androgens prevent prostate cancer cell growth.

LHRH agonists

Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) is secreted by the hypothalamus, sending the first chemical signal essential for testosterone production (see Figure 3). LHRH agonists are among the most popular choices for hormone therapy in prostate cancer. These drugs work centrally, on the brain. (Because LHRH is sometimes called GnRH, or gonadotropin-releasing hormone, these medications are sometimes referred to as GnRH agonists.)

LHRH agonists are listed in Table 6. Because these medications are peptides, which would be broken down in the digestive system if taken by mouth, they cannot be given in pill form. Instead, LHRH agonists are injected into a muscle or fat tissue under the skin. The first LHRH agonists were self-injected on a daily basis by patients, much like insulin. But today "depot" formulations are available, which can be implanted under the skin to provide extended release of the medication. Such depot formulations can be given anywhere from once every four weeks to once a year.

LHRH agonists are popular because they don't cause as many cardiovascular problems and other side effects as DES does. Even so, research indicates that using these medications can increase total cholesterol and triglyceride levels, as well as blood sugar levels and risk of diabetes, all of which can increase risk of having a heart attack (see "Cardiovascular risk"). To ensure that you can take these drugs safely, your doctor will measure your blood sugar and cholesterol levels, and may recommend an exercise stress test to determine your overall heart health.

Kardiovaskuläre Risiko

D'Amico AV, Denham JW, Crook J, et al. Influence of Androgen Suppression Therapy for Prostate Cancer on the Frequency and Timing of Fatal Myocardial Infarctions. Journal of Clinical Oncology 2007;25:2420–5. PMID: 17557956.

Keating NL, O'Malley AJ, Smith MR. Diabetes and Cardiovascular Disease During Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. Journal of Clinical Oncology 2006;24:4448–56. PMID: 16983113.

Yannucci J, Manola J, Garnick MF, et al. The Effect of Androgen Deprivation Therapy on Fasting Serum Lipid and Glucose Parameters. Journal of Urology 2006;176:520–5. PMID: 16813881.

LHRH agonists also cost more than DES and require more frequent physician visits. More significantly, LHRH agonists cause a temporary surge in testosterone, generally lasting about three weeks to a month, which fuels prostate cancer growth. Although the cancer will regress once the surge ends and testosterone levels plummet, LHRH agonists are usually given in conjunction with anti-androgens — especially in men whose disease has metastasized to the spine, to prevent paralysis.

Die Testosteronanstieg wird durch die Art, wie diese Medikamente wirken auf LHRH-Rezeptoren verursacht. Wie in Fig. 3 erläutert, in der Regel der LHRH-Rezeptor erhält nur pulsierende Treffern von LHRH. Aber die synthetische Version dieses Hormons in Arzneimittel-Formulierungen verwendet wird, bleibt "eingesteckt" an den Rezeptor, so dass sie nicht abschalten können. Es ist ähnlich, wie Sie den Toaster in der "Ein"-Position fest: Zunächst werden Sie sehr viel Wärme erzeugen, aber irgendwann werden sich die Spulen verbrennen. Ebenso indem LHRH-Agonisten, Männer rev die Testosteron-Produktion-System und tragen Sie ihn schließlich aus. (Dieser vorübergehende Anstieg ist tatsächlich von Fruchtbarkeit Experten, die diese Medikamente für in-vitro-Befruchtung verwenden heute bewertet.)

GnRH-Antagonisten

Eine neue Art von Droge, abarelix (Plenaxis) erhielt die FDA-Zulassung im Jahr 2003, aber aus kommerziellen Gründen wird derzeit nicht gefördert oder für neue Patienten in Europa. Doch das Medikament erhielt kürzlich die Zulassung in Deutschland, so dass es in Europa erhältlich sein bis zum Ende des Jahres 2007.

Abarelix ist ein GnRH-Antagonist, der die Rezeptoren in der Hypophyse zielt und schaltet sie ab, ohne den obligatorischen initiale Stimulation Merkmal Agonisten. So vermeidet er die Auslösung der Testosteronanstieg erstellt von LHRH-Agonisten. (Weitere Informationen über dieses Medikament, siehe "Forschung über abarelix.")

Forschung an abarelix

Garnick MB, Pratt C, M Campion, Shipley J. Die Wirkung der Hormontherapie für Prostatakrebs auf der Elektrokardiographische QT-Intervall: Phase-3-Ergebnisse nach der Behandlung mit Goserelin und Leuprolide, allein oder mit Bicalutamid und der GnRH-Agonist Abarelix Journal of Clinical. Onkologie 2004; 22:4578 (abstract). PMID nicht verfügbar.

Koch M, C Steidle, Brosman S, et al. Eine Open-Label-Studie der Abarelix in Männer mit Prostatakrebs Symptomatische at Risk der Behandlung mit LHRH-Agonisten Urology 2003;. 62:877-82. PMID: 14624912.

McLeod D, Zinner N, Tomera K, et al. Eine Phase-3, multizentrische, offene, randomisierte Studie von Abarelix Versus Leuprolidacetat in Männer mit Prostatakrebs Urology 2001;. 58:756-61. PMID: 11711355.

Trachtenberg J, Gittleman M, Steidle C, et al. Eine Phase-3, multizentrische, offene, randomisierte Studie von Abarelix Versus Leuprolide Plus-Tages Antiandrogen in Männer mit Prostatakrebs Journal of Urology 2002;. 167:1670-4. PMID: 11912385.

Dieses Medikament wird in das Gesäß Muskel alle zwei Wochen für den ersten Monat dann später einmal alle vier Wochen injiziert. Da gibt es eine kleine Chance, dass Männer erhalten abarelix kann eine allergische Reaktion, was zu niedriger Blutdruck und Ohnmacht, müssen die Patienten in der Arztpraxis für 30 Minuten nach der Injektion bleiben, um sicherzustellen, dass eine solche Reaktion nicht auftreten, oder wenn es ist, können sofort behandelt werden.

Antiandrogene

Orchiektomie, DES, LHRH-Agonisten und der GnRH-Antagonist alle Arbeiten durch Herunterfahren der Produktion von Testosteron in den Hoden. Aber ungefähr 5% bis 10% der männlichen Hormone werden in der Nebennieren produziert. Diese Androgene, die eng im Zusammenhang mit Testosteron sind, können auch in DHT umgewandelt werden und fördern das Wachstum von Prostatakrebs.

Da Anti-Androgene Zielrezeptoren auf der Zellebene statt im Gehirn sind sie als peripher wirkende Medikamente eingeteilt. Diese Klasse umfasst Flutamid (Eulexin), Bicalutamid (Casodex) und Nilutamid (Nilandron). Die am häufigsten verwendete Medikament ist Bicalutamid, die einmal täglich verabreicht wird, und ist weniger wahrscheinlich als die anderen verursachen Durchfall.

Anti-Androgene werden oft in Verbindung mit LHRH-Agonisten, um die Auswirkungen der zuvor beschriebenen Testosteronanstieg entgegenzuwirken gegeben. Aber dieser Einsatz ist umstritten (siehe "Kombinierte Androgen-Blockade: Pro und con" unten). Anti-Androgene kann auch vorgeschrieben werden, wenn eine Orchiektomie oder LHRH-Agonisten ist nicht in der Lage, den Testosteronspiegel bei ausreichend niedrigen Niveau zu halten.

Östrogen

Diethylstilbestrol war die erste Art von Drogen in der Hormontherapie bei Prostatakrebs verwendet wird, und es ist in sehr begrenztem Nutzen ist auch heute noch - wenn auch mit Änderungen Dosierung, und nicht als erste Wahl. DES ist eine synthetische Form des weiblichen Hormons Östrogen. Es ist wirksam bei der Senkung des Testosteronspiegels, weil es die Sekretion von LHRH aus dem Hypothalamus hemmt (siehe Abbildung 3).

Leider bei mittleren bis hohen Dosen, wie 5 mg pro Tag, führt zu Herz-Kreislauf-Probleme DES signifikant und erhöht das Risiko, einen Herzinfarkt. Um dieses Risiko zu verringern, können die Ärzte versuchen, die Dosis auf 1 mg pro Tag zu reduzieren, aber dies führt zu einem weiteren Problem: Bei dieser Dosis Testosteron-Niveaus beginnen oft steigt nach 6 bis 12 Monaten Behandlung. Heute wird in der Regel DES bei 3 mg pro Tag verschrieben.

Dieses Medikament wird für Männer, die die Bequemlichkeit der Einnahme ein preiswertes Medikament einmal pro Tag schätzen vorgeschrieben. Einige Ärzte empfehlen, ein Baby Aspirin einmal am Tag, um das Risiko von Herz-Kreislauf-Probleme zu reduzieren, aber keine Studien durchgeführt, um Beweise dafür, dass das funktioniert, bieten. Auf der anderen Seite, haben Männer Optionen für den Umgang mit einem anderen häufige Nebenwirkung von DES, Gynäkomastie.

Tabelle 6: Hormon-Therapie Medikamente

Drug Name nach Kategorie

Wirkmechanismus

Nebenwirkungen

LHRH-Agonisten

Leuprorelin (Lupron)

Goserelin (Zoladex)

triptorelin (Trelstar)

Gesetz über den Hypothalamus, die LH-Freisetzung aus der Hypophyse hemmen indirekt

Hitzewallungen, Impotenz, verminderte Libido, Müdigkeit, Gewichtszunahme, Blutarmut, Osteoporose, können Risiken für Diabetes und erhöhen die Herzkrankheit

GnRH-Antagonisten

abarelix (Plenaxis)

Ziele LHRH-Rezeptoren in der Hypophyse direkt an LH-Freisetzung zu verhindern

Hitzewallungen, Schlafstörungen, kleine Chance, dass eine schwere allergische Reaktion auftreten

Antiandrogene

Flutamid (Eulexin)

Bicalutamid (Casodex)

Nilutamid (Nilandron)

Ziel Androgen-Rezeptoren in der Prostata, um Testosteron durch die Prostata zu verhindern

Hitzewallungen, Impotenz, verminderte Libido, Brustspannen und Schwellungen, Übelkeit, Durchfall, Anomalien der Leber-Blut-Tests, und nur selten, Leberversagen

Östrogen

Diethylstilbestrol (DES, Stilphostrol)

Hemmt die Sekretion von LHRH aus dem Hypothalamus

Hitzewallungen, Übelkeit, Anschwellen der Brust und Zärtlichkeit, Blutgerinnsel, und (bei ​​mittleren bis hohen Dosen) erhöhten Risiko für Herzinfarkt

Kontroversen in der Hormon-Therapie

Der Einsatz der Hormontherapie erfordert so viel Kunst wie Wissenschaft. Ärzte nicht immer einer Meinung darüber, wann es am besten ist, die Behandlung zu beginnen, ob es muss kontinuierlich sein oder gestoppt werden kann und begann wieder regelmäßig, und ob Monotherapie oder Kombinationstherapie ist am besten. Hier sind die wesentlichen Aspekte, was die Studien sagen - und was ich glauben und in meiner eigenen Praxis.

Beginn der Therapie

Wir haben bereits die langjährige Debatte darüber, ob eine Hormontherapie früh oder spät nach Entdeckung von Metastasen zu initiieren bedeckt. Da der Einsatz der Hormontherapie hat sich auf andere Situationen erweitert, können Fragen, wann die Therapie einzuleiten auch kommen.

Für die Verwendung als neoadjuvante und adjuvante Therapie. Ihr Arzt kann eine Hormontherapie empfehlen vor, während und nach der Bestrahlung. Nur wenige Leitlinien existieren darüber, wann eine Hormontherapie und wie lange es weiterhin zu initiieren. Optionen im Überfluss, und die Studien können nicht jede Situation abdecken. Vielleicht haben Sie

  • zwei Monaten nach Hormontherapie, gefolgt von zwei Monaten nach Strahlenbehandlung in Verbindung mit Hormontherapie, für insgesamt vier Monate

  • zwei Monaten nach Hormontherapie, zwei Monate der Hormontherapie und Bestrahlung, gefolgt von zwei Monaten nach Hormontherapie, für insgesamt sechs Monate

  • gleichzeitige Bestrahlung und Hormontherapie für zwei Monate, dann Hormontherapie für insgesamt drei Jahre.

Dies ist ein Bereich, in dem die Kunst und die Wissenschaft der Medizin ins Spiel kommen. Ich keine Patienten mit einem Gleason-Komponente von 4, oder tastbare Erkrankung auf körperliche Untersuchung, die ein Kandidat für die Strahlenbehandlung ist zu wählen. I verschreiben Hormontherapie, bis die PSA erreicht ihren tiefsten Punkt (Nadir), und dass Nadir wird für einen Monat gehalten. Es dauert in der Regel zwei bis vier Monate, um Tiefpunkt erreichen. Dann erfährt der Patient Bestrahlung, während weiterhin Hormontherapie. Wie lange Hormontherapie weiter nach Strahlenbehandlung endet, hängt vom Risikoprofil des Mannes. Ich behandle einige Männer für eine Gesamtdauer von 6 Monaten, während andere für 9 Monate, ein Jahr oder 18 Monate behandelt werden.

Für steigende PSA. Wie in Band 1, Nr. 2 von Perspektiven diskutiert, wenn PSA steigt nach der ersten Behandlung und die Verdopplungszeit von weniger als sechs Monate, wird Ihr Arzt wahrscheinlich empfehlen, einen vollen Kurs der Hormontherapie, die Progression von Metastasen zu verzögern die Knochen. Wenn PSA-Verdopplungszeit gibt der Krebs ist nicht aggressiv, aber, und Sie sexuell aktiv bleiben und andere Nebenwirkungen vermeiden wollen, dann verzögern Hormontherapie während der Überwachung PSA kann der Weg zu gehen.

Intermittierende oder kontinuierliche Therapie

Sobald vorgeschrieben, verwendet Hormon-Therapie, für das Leben weiter, aber die Wissenschaftler sind jetzt neu zu bewerten, dass die Strategie und untersucht, ob eine Hormontherapie intermittierend genommen zu werden, mit so genannten Feiertagen von Behandlung. Das Denken ist, dass dies nicht nur zur Wiederherstellung der Lebensqualität - wie zum Beispiel, der Rückkehr der Libido und sexuelle Gesundheit - aber auch verzögern die Hormonresistenz entwickelt, die schließlich bei Männern, die Hormontherapie.

Klinische Studien der Beurteilung, ob eine intermittierende Therapie ist so effektiv oder effektiver als Dauertherapie sind nun im Gange, so dass es zu früh, um mit Sicherheit sagen, ist.

Kombinierte Androgen-Blockade

Kombinierte Androgen-Blockade - auch als maximale Androgen-Blockade-oder Gesamt Androgenblockade genannt - beinhaltet die gleichzeitige Gabe von einem Medikament, das zentral auf das Gehirn wirkt (ein LHRH-Agonisten oder GnRH-Antagonist) und eine andere, die peripher an der Prostata Zellebene wirkt (ein Anti- Androgen). Auf diese Weise all die Aktivität der Androgene blockieren Sie - nicht nur die Produktion von Testosteron, sondern auch die Aktion in der Prostata selbst. Theoretisch sollte dies machen Hormontherapie noch effektiver. Aber kombiniert Androgenblockade ist umstritten.

Einer großen kontrollierten Studie, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, berichtet, dass kombinierte Hormonblockade (in diesem Fall die LHRH-Agonisten Leuprorelin in Kombination mit der Anti-Androgen Flutamid) angeboten ungefähr eine 25% Überlebensvorteil gegenüber der Monotherapie (Leuprorelin allein). Aber eine größere Folgestudie, die Chirurgie (anstelle von Leuprorelin) beteiligt sind, keinen Überlebensvorteil zu finden mit der Zugabe des Anti-Androgen. Diese Studie - die selbst hat einige Kontroversen erzeugt - verglichen bilateralen Orchiektomie allein mit Orchiektomie kombiniert mit Flutamid. (Für weitere Informationen zu diesen Studien finden Sie unter "Kombinierte Androgen-Blockade:. Pro und con")

Kombinierte Androgen-Blockade: Pro und Contra

Pro:

Crawford Erektile Dysfunktion, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. Eine kontrollierte Studie von Leuprolide mit und ohne Flutamid in Prostatakarzinom New England Journal of Medicine 1989;. 321:419-24. PMID: 2503724.

Con:

Eisenberger MA, BA Blumenstein, Crawford Erektile Dysfunktion, et al. Bilaterale Orchiektomie mit oder ohne Flutamid metastasierten Prostatakrebs New England Journal of Medicine 1998;. 339:1036-42. PMID: 9761805.

Zwei große Meta-Analysen, die viele Studien zum Vergleich der kombinierten Hormonblockade zur Monotherapie (entweder mit der Operation allein oder LHRH-Agonisten allein) prüft Schluss, dass die Kombination bot nur einen kleinen Überlebensvorteil - und auch das Ergebnis war inkonsistent zwischen den beiden Analysen. Eine Analyse, die 27 randomisierte Studien mit 8275 Männern überprüft, schätzt, dass kombinierte Hormonblockade verbessert Fünf-Jahres-Überlebensrate von nur 2% bis 3%, bei den meisten. (Für weitere Informationen siehe ". Analyse der Studien"), jedoch ein Vorteil der "nur" 2% bis 3%, wenn Tausende von Menschen in Behandlung angewendet, übersetzt in Hunderte von Menschenleben verlängert - offensichtlich ein wichtiger Vorteil für die Männer die Monate und Jahre des Lebens gewinnen als Ergebnis. Das ist, warum ich kombinierten Therapie für alle meine Patienten, die Hormonbehandlungen unterziehen (siehe "Was ich empfehlen", unten).

Die Analyse der Studien

Prostate Cancer Trialists 'Collaborative Group.. Maximale Androgen Blockade in fortgeschrittenem Prostatakrebs: Ein Überblick über die randomisierten Studien Lancet 2000; 355:1491-8. PMID: 10801170.

Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B, et al. Systematischer Review und Meta-Analyse der Monotherapie im Vergleich zu Kombi Androgen-Blockade bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom Cancer 2002;. 95:361-76. PMID: 12124837.

Die meisten Ärzte verschreiben eine Anti-Androgen ein wenig vor LHRH-Agonist Behandlung beginnt und dann weiter es noch einen Monat danach. Auf diese Weise, Anti-Androgene begegnen den anfänglichen Testosteronanstieg, dann aber gestoppt werden, wenn der Anstieg ist nicht länger ein Problem. Was viele Ärzte nicht wissen, ist, dass die tatsächlichen Testosteronspiegel während des ersten Monats der kombinierten Hormonblockade sind nicht anders, ob das Anti-Androgen verwendet wird oder nicht. Der mögliche Nutzen der Anti-Androgen ist, um Effekte des zirkulierenden Testosterons bei Prostatakrebszellebene zu blockieren.

Was ich empfehlen. Obwohl es gegen konventionelle Weisheit, bin ich ein Anhänger der Gesamt kombinierte Hormonblockade. Dies wird sowohl bei meiner Lektüre der wichtigsten Studien und meine Erfahrung in der Behandlung von Patienten. Take, for example, the 1989 study published in the New England Journal of Medicine (see "Combined androgen blockade: Pro"). Combining leuprolide with flutamide gave men with the most advanced prostate cancer another seven months to live, on average; the advantage was nearly two years for patients with less advanced metastatic disease. A potential seven-month or two-year survival edge may not seem overwhelming to a researcher, but it can be highly significant to the man affected and his family! It is also the reason why I spent a large portion of my professional life developing a GnRH antagonist that can act without the requirement for an anti-androgen.

So I tend to use anti-androgens extensively. I rarely, if ever, put a patient on LHRH monotherapy. But I don't use combined androgen blockade for extended periods of time, because that causes another problem. If you block the DHT androgen receptor for too long with anti-androgens, something known as anti-androgen withdrawal syndrome occurs. This is a paradoxical situation in which the anti-androgen acts as an agonist — stimulating the receptors — rather than as an antagonist that blocks them. PSA levels rise, and hormone therapy stops working.

Fortunately, options still exist when anti-androgen withdrawal syndrome occurs. The first thing I do is discontinue the anti-androgen medication. The receptors are no longer stimulated, and about 25% to 30% of people will respond to the other leg of hormone therapy, LHRH agonists.

Blick in die Zukunft

Hormone therapy, long the cornerstone of treatment for metastatic prostate cancer, can also improve effectiveness of radiation therapy and provide another option for men whose rising PSA indicates a cancer relapse. As we look ahead to the future, several challenges remain in improving hormone therapy. First, we must determine how to better fine-tune the timing and duration of hormone therapy for patients, to provide optimal results. Second, we must find ways to overcome androgen resistance, so that lives can be extended even further. Finally, it's important to find ways to reduce or at least counter side effects of hormone therapy, to lessen the impact on patients' quality of life.